Ahogando al tumor: la esperanza contra el cáncer

 Autores: María Doménica Vela, Nicole Zambrano y Adrián Moreno

¿Qué es el cáncer?

Por definición el cáncer es una enfermedad genética que puede originarse por mutaciones en el ADN o por que determinados virus produzcan daños en el ADN. El cáncer es un conjunto de células de nuestro cuerpo las cuales ya no cumplen la función que deberían, sin embargo estas se siguen multiplicando y tomando nutrientes de nuestro cuerpo, además de que ocupan espacio donde deberían estar nuestras células regulares. Al conjunto de células anormales se llama tumor, este puede ser benigno o maligno, benigno si es que no tiene un crecimiento tan descontrolado y maligno si es agresivo y tiene la capacidad de realizar lo que conocemos como metástasis, que es básicamente la fuga de células de este tumor a otras partes del cuerpo a través de nuestro sistema circulatorio.

¿Qué causa el cáncer?

El cáncer se da porque estas células tienen una ventaja evolutiva por así decirlo sobre los demás. Si lo vemos desde cierto punto las células cancerígenas tienen mejores mecanismos de supervivencia y multiplicación que las células de nuestro cuerpo y es por esto que es tan peligroso, porque es muy muy bueno para multiplicarse y para defenderse de nuestro sistema inmune. Las mutaciones que pueden llevar al cáncer se dan en genes específicos que controlan esta misma multiplicación y/o en genes que se encargan de evitar que las células que desarrollan las mutaciones previamente mencionadas maduren y se repliquen. La velocidad de multiplicación hace más probable que se den nuevas mutaciones, esto porque mientras más células se generan es más posible que alguna salga con defectos, estos defectos se acumulan y mientras más se generan también se hace más posible que cada vez aparezcan más.

Fig. 1. Se puede ver como la mutación de una célula genera un nuevo clon que se subdivide en nuevos clones a medida que aparecen nuevas mutaciones hasta convertirse en un tumor maligno. Fuente.

El cáncer se da porque estas células tienen una ventaja evolutiva por así decirlo sobre los demás, si lo vemos desde cierto punto las células cancerígenas tienen mejores mecanismos de supervivencia y multiplicación que las células de nuestro cuerpo y es por esto que es tan peligroso, porque es muy muy bueno para multiplicarse y para defenderse de nuestro sistema inmune. Las mutaciones que pueden llevar al cáncer se dan en genes específicos que controlan esta misma multiplicación y/o en genes que se encargan de evitar que las células que desarrollan las mutaciones previamente mencionadas maduren y se repliquen. La velocidad de multiplicación hace más probable que se den nuevas mutaciones, esto porque mientras más células se generan es más posible que alguna salga con defectos, estos defectos se acumulan y mientras más se generan también se hace más posible que cada vez aparezcan más.

Estas variaciones o mutaciones se dan por factores ambientales llamados carcinógenos como el tabaco, la radiación, el plomo o el asbesto, además también participan factores genéticos como mutaciones en polimerasas y/o en mecanismos de corrección del ADN.

Fig. 2. La mayoría de los tejados de Guayaquil son de asbesto, un material carcinogénico. Todavía se sigue vendiendo libremente cuando está prohibido en otros países. Fuente

Estas variaciones o mutaciones se dan por factores ambientales llamados carcinógenos como el tabaco, la radiación, el plomo o el asbesto, además también participan factores genéticos como mutaciones en polimerasas y/o en mecanismos de corrección del ADN.

¿Por qué el cáncer vence a nuestro sistema inmune?

Nuestras células tienen instrucciones que están dadas por nuestro ADN, además de esto tienen mecanismos que limitan su tiempo de funcionamiento en nuestro cuerpo, tienen incluso “medidas drásticas” que las llevan a autodestruirse como es la apoptosis. Las células cancerígenas tienen apagados todos estos mecanismos, son como zombies que lo que hacen es multiplicarse sin control y buscar la forma de obtener nutrientes para cumplir una única función, la de crear más copias de sí mismas. 

Mientras más mutaciones poseen las células cancerígenas estas se van volviendo más complejas, proliferan más rápido y por estas mismas mutaciones tienen más probabilidades de poseer alguna modificación que les permita sobrevivir a fármacos y tratamientos. La cantidad de mutaciones se puede explicar con una analogía simple, si ponemos a realizar esculturas de plastilina a una persona y le damos 1 hora por escultura probablemente haga un trabajo decente, sin embargo, si le reducimos el tiempo a 10 minutos, cada escultura le quedará diferente y con variaciones o defectos. De esta misma forma mientras más rápido se dividen las células tumorales más propensas se vuelven desarrollar las mutaciones y cambios en su ADN.

Fig. 3. Proceso de la angiogénesis: las células tumorales libera factores angiogénicos que hacen que los capilares se ramifiquen y nutran a las células del tumor. Fuente.

Alimentación de las células tumorales

Para poder seguir creciendo las células cancerígenas toman nutrientes de nuestro propio sistema circulatorio, más específicamente de la irrigación del órgano o tejido en el que se encuentran, sin embargo llega un punto donde el tumor es tán grande que no es suficiente con solo tomar un poco de la sangre y nutrientes del órgano, sino que llega a necesitar de una irrigación propia para poder seguir creciendo. El tumor tiene la capacidad de crear su propia irrigación, o sea sus propias arterias, venas y vasos linfáticos, este proceso es conocido como angiogénesis tumoral, tumoral debido a que la angiogénesis es un proceso que ocurre en nuestro cuerpo naturalmente de forma común, como en la regeneración del endometrio de las mujeres tras su fase menstrual o cuando se regenera una herida que tenemos.

La nutrición de las células cancerosas se produce por ciertas proteínas específicas
Existen muchos procesos relacionados con el desarrollo vascular en las células. La vía de la proteína de crecimiento endotelial vascular y su receptor (VEGF/VEGFR), es el sistema que está reconocido como el principal regulador del desarrollo de células endoteliales y formación de vasos sanguíneos. Esta corresponde a un factor de crecimiento con actividad de proliferación celular altamente específica para las células endoteliales; es miembro de una familia de genes que incluye a 5 distintas versiones o formas de esta proteína, de las cuáles cada una tendrá características distintivas al momento de establecerlas como blancos terapéuticos. El factor activo está compuesto por dos subunidades idénticas. La unión a su receptor es mediada a través de la unión del núcleo de la proteína; y la modulación de su actividad va a estar dada por la unión a heparina. El VEGF responde a varios estímulos, entre los que destacan la falta de oxígeno,  a distintos factores de crecimiento, a oncogenes activados, a distintas citocinas, p53 mutado, estrógeno y óxido nítrico. Mediante estos estímulos se aumenta la expresión de este factor, resultando en la inducción de proliferación de las células endoteliales derivadas de los vasos sanguíneos, también, promueve la migración celular e inhibe la apoptosis (figura 4).

Figura 4: Diferentes formas de los factores angiogénicos y sus receptores. Fuente.

Interrupción de la formación de nuevos vasos sanguíneos

Para que un tumor pueda continuar su desarrollo necesita de la angiogénesis tumoral, esto ha llevado al desarrollo de fármacos que tienen por objetivo interrumpir este suministro de nutrientes que permiten el crecimiento y propagación de los tumores. Enfocados principalmente en el bloqueo de señalización de la proteína denominada factor de crecimiento endotelial vascular y su receptor. Hasta el momento se conocen 11 medicamentos que ya están aprobados para ciertos cánceres avanzados, pero las respuestas de estos aún continúan siendo poco duraderas.

Por lo que surgió un nuevo objetivo de tratamiento, el que consiste en la combinación de estos medicamentos con la inmunoterapia. En donde se espera que las dosis de tratamiento anti angiogénico puedan normalizar el paso de nutrientes y sangre hacia las células tumorales. Luego con la inmunoterapia, se potenciará este efecto y así se logrará abarcar en su totalidad a las células cancerosas metastásicas, reactivando en ellas los mecanismos de muerte celular. Esta normalización vascular se encuentra asociada a una mejor supervivencia en pacientes con cáncer de cerebro, mama, colorrectal, pulmón y melanomas.

Figura 5: Función de la terapia combinada anti-angiogénesis e inmunoterapia. Fuente.

El uso de nuestro sistema inmune como terapia contra el cáncer

La inmunoterapia es un tratamiento en el que se utiliza el propio sistema inmunitario del individuo para combatir el cáncer. Este podrá reforzar o cambiar el funcionamiento de este sistema para que pueda encontrar y atacar las células cancerosas. Se basa en tratamientos que modifican y estimulan las defensas naturales del paciente para que reconozcan las células cancerosas y las eliminen. El sistema de defensa se compone por distintos tipos de células que incluyen a los linfocitos T reguladores (T-reg), natural killer, macrófagos, células presentadoras de antígeno (CPA), entre otras. Estas CPA inspeccionan las células y al detectar intrusos envían señales a las células T para evitar la producción de estas. El reconocimiento de las células cancerosas es más complicado, ya que son muy parecidas a las células sanas, de aquí la dificultad en la creación de tratamientos específicos que sólo “destruyan” las células dañadas. Las Treg son potentes supresores de las células efectoras inmunes y en tumores sólidos contribuyen a la evasión del reconocimiento del antígeno tumoral por las CPA y las células T. Por lo que la inhibición de su vía ha demostrado ser exitosa en la inducción de respuestas que aumentan la supervivencia en algunos tipos de cáncer.

¿Qué evita que esta terapia funcione?

La angiogénesis es conocida por ser una parte importante en el desarrollo de un tumor sólido, sin embargo, existen otras formas de generar nuevos vasos sanguíneos y han sido relacionados con la resistencia intrínseca o adaptativa a los tratamientos anti-angiogénicos. Se ha reportado que en numerosos casos, en el que las células cancerígenas son capaces de optar por usar vascularización previamente existente para obtener nutrientes y una fuente de oxígeno. Esto también se ve relacionado con hipoxia.

Las células cancerígenas hipóxicas pueden co-optar por los vasos sanguíneos normales y migrar dentro del órgano huésped en el cual se encuentran. La hipoxia es considerada como uno de los factores cruciales que conllevan a las células cancerígenas a co-optar al promover comportamientos agresivos en ellas, comportamientos como aumentar la invasividad del tumor y la metástasis. Este proceso de co-optar también se ha reportado en cánceres metastásicos y primarios de hígado y pulmón, y ha sido propuesto como un mecanismo de resistencia a tratamientos anti angiogénicos.

Ahogar un tumor es una nueva y prometedora forma de atacar al cáncer

Las células cancerígenas tienen diferentes mecanismos que permiten su supervivencia, como la inhibición de la apoptosis y la angiogénesis. Los procesos angiogénicos son muy importantes para el desarrollo de los tumores y su migración a otros órganos dentro de nuestro organismo. Por lo tanto, se han desarrollado varios tratamientos que van a reducir considerablemente el crecimiento de estos tumores, un ejemplo son los medicamentos en conjunto con la inmunoterapia ha sido exitosa en algunos tipos de cáncer. Sin embargo, el cáncer al igual que las bacterias y los virus es un conjunto de individuos, individuos los cuales mutan y sufren de selección natural con lo que cada vez son más difíciles de vencer. Aunque no existe una cura definitiva para el cáncer esta investigación demuestra cómo cada vez entendemos y encontramos mejores formas y enfoques para defendernos, la lucha contra el cáncer es una guerra, la queremos ganar.

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