La historia detrás de las enfermedades de priones que infectan al cerebro.

Realizado por: Giovanna Díaz, Mauricio Veliz, Ivanna Proaño. Estudiantes de Medicina, UEES. Guayaquil, Ecuador.

Esta historia inicia hace unos 250 años con el scrapie de las ovejas. Una de las primeras enfermedades que degeneran el cerebro. Este grupo de enfermedades afectan a diferentes animales, y personas. Estas enfermedades son caracterizadas por ser degenerativas, irreversibles, además de su mecanismo de transmisión que se da por medio de una proteína cerebral, el prión, que en ese entonces no eran descubiertas aún por Stanley Prusiner, quien las denominó en 1982.

Dado el carácter infeccioso de este agente, el prión, se supuso que este debía contener al menos un tipo de ácido nucleico. Sin embargo, al determinarse la carencia de ácidos nucleicos en su estructura, fue propuesto el término "prión", para designar a la partícula cuyo único componente conocido como agente etiológico es una proteína. Es una proteína que se encuentra en las células neuronales de forma natural. 

Figura 1. Presentaciones de las enfermedades por priones. Las enfermedades por priones pueden aparecer de forma espontánea, es decir, sin razón conocida casi siempre. Donde una proteína anormal infecta al resto de proteínas que están sanas a nivel de las neuronas. Fuente.

La proteína anormal que no está correctamente plegada se presenta en los mamíferos, aves e incluso en los reptiles. Se presenta en tejido nervioso, muscular y en células del sistema inmunitario. Stanley Prusiner sugiere que la presencia de aminoácidos incorrectos podría desestabilizar la estructura de la proteína, y ejercen efectos tóxicos sobre las neuronas que pueden conducirlas a la muerte mediante apoptosis (muerte de las células).

Figura 2. Proteína normal y proteína infectada. La presencia de aminoácidos incorrectos desestabiliza la estructura de la proteína. Fuente.

También se conoce que algunas de las enzimas en el cerebro no consiguen degradar los priones recién formados, por lo tanto, se acumulan lentamente. Los priones también hacen que otras proteínas cercanas se conviertan en priones, y así continúa el proceso. Cuando se alcanza un número determinado de priones, aparece la enfermedad. Los priones nunca se convierten de nuevo en proteínas normales. La proteína está presente en todas las células del cuerpo, pero en el encéfalo se observa una alta concentración. Por lo tanto, la mayoría de las enfermedades por priones afectan de forma predominante o exclusiva al sistema nervioso. El cambio más frecuente causado por priones es la formación de pequeñas burbujas en las células cerebrales, y el encéfalo se llena de agujeros microscópicos. Cuando se examinan las muestras de tejido cerebral al microscopio, estas se asemejan un poco a un queso suizo o a una esponja (de ahí el término espongiforme). Al cabo de un tiempo, las células afectadas dejan de funcionar y mueren.

Las ovejas fueron las primeras portadoras de la enfermedad de Scrapie

Video 1: Diagnóstico clínico de Scrapie en ovejas. Atención al minuto 7:24.

El origen de la enfermedad de scrapie es desconocido. Probablemente, las ovejas han sido siempre afectadas por la enfermedad en números bajos, pasando así desapercibida por los pastores humanos. Lo que podemos entender es que estas incidencias del scrapie se dieron durante los siglos 18 y 19, cuando la exportación de ovejas de España coincide con el aumento de la incidencia del scrapie.

Además, existía la endogamia ovina, es decir, cruces mediante el apareamiento entre hermanos, padres, hijos que permite la concentración de ciertos caracteres en la población con relativa rapidez, lo cual ha sido aplicado para fijar características fenotípicas de las razas puras, para así poder mejorar la calidad de la lana de oveja, una práctica para el incentivo económico que aumentó también la prevalencia del scrapie. Algo que sucedió al cesar la endogamia, es que también cesaron los niveles de scrapie en las ovejas de manera simultánea.

Según una revista alemana de aquellos tiempos, a la enfermedad de scrapie la describían de la siguiente manera:

Los animales afectados por scrapie, se acuestan, se muerden a si mismos, no prosperan, dejan de alimentarse y se vuelven cojos. Se arrastran, se demacran y mueren, debido a todo este sufrimiento lo mejor era deshacerse de las ovejas, sacrificándolas lejos de las tierras señoriales para que sean consumo de sirvientes de los nobles. Debían de alejarlos inmediatamente del rebaño, porque veían que el scrapie era probablemente infeccioso.

Sobre esta descripción, se puede concluir que el scrapie era infeccioso en las ovejas, pero algo que sucedía, es que no afectaba a humanos, puesto que no había alguna consecuencia en los sirvientes humanos que comían a los animales enfermos. Hasta ahora, estas conclusiones han demostrado ser precisas.

Conoce sobre Gajdusek y sus secretos ocultos.

Figura 3. D. Carleton Gajdusek junto a un grupo de niños de la población de Nueva Guinea que son portadores de la enfermedad. Fuente.

En 1957 Gajdusek inició sus estudios sobre la enfermedad de Kuru, estudios que dieron su gran fama. En Nueva Guinea se detectó una extraña enfermedad neurodegenerativa e infecciosa con la siguiente sintomatología: dolor en brazos y piernas, graves problemas de coordinación, temblores, espasmos. Esta enfermedad fue denominada también la “enfermedad de la risa”.

D.Gajdusek descubrió que lo que se creía una enfermedad hereditaria era, en verdad, causada por lo que denominó un “virus lento”, una proteína que ataca al cerebro humano. Esta enfermedad tuvo influencia en las tribus que llevaban a cabo rituales caníbales, mujeres, niños, eran especialmente afectados por machismo tribal ya que se les designaba el cerebro al repartir la comida, en el cerebro se encontraban estos “virus lentos” o priones (como se los denominó luego) que contraían la enfermedad. Tras sus descubrimientos se cesó en esta práctica y actualmente se reconoce al Kuru como una enfermedad erradicada.

En 1976 se le otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos sobre las enfermedades infecciosas. Estas moléculas que había descubierto todavía darían mucho que hablar luego como causantes de las enfermedades neurodegenerativas.

Con todo, la historia de este científico terminó manchada y olvidada tras el escándalo ocasionado en 1996 cuando fue arrestado por pedofilia en una investigación federal sobre pornografía infantil. Existieron declaraciones de víctimas de sus abusos sexuales (durante sus infancias) y además pruebas incriminatorias, aquel se declaró culpable en 1997, y fue sentenciado a 19 meses de prisión. En 1998 se le permitió viajar a Europa bajo libertad condicional para cumplir los 5 años de vigilancia que marca la ley.

Se supo también que Gajdusek había adoptado un total de 54 niños (36 educados en Estados Unidos y 18 en Papúa, Nueva Guinea), y todos ellos ocupaban al momento del juicio, puestos de relevancia en el ambiente profesional, por lo tanto, todos lo respaldaron públicamente, excepto el que lo acusó, un joven micronesio de 20 años, quien lo señaló de haber abusado sexualmente de él entre 1989 y 1991.

Figura 4. Dr. Gadjusek arrestado porque admitió haber cometido abuso infantil a varios niños. Fuente.

El canibalismo de la tribu Fore que causó la enfermedad del Kuru

Figura 5. La población de Fore junto a la terrible enfermedad de Kuru originada por el canibalismo. Fuente.

El kuru, es una enfermedad peculiar que causó que el cerebro se deteriorara progresivamente durante un periodo de 6 a 12 meses. Los efectos de esta enfermedad eran devastadores, aldeas enteras eran afectadas en el terreno montañoso donde vivía la gente de Fore.

El nombre kuru, tiene como significado "temblar de miedo" en el lenguaje Fore, describiendo de esa manera a la pérdida de la función motora de la enfermedad, pero también el temor con la que fue asociada esta enfermedad. Es curioso, que esta enfermedad no progresó como otras infecciones. Los miembros de la tribu que desarrollaron esta enfermedad no mostraron síntomas como fiebre u otros signos de inflamación como hinchazón, dolor y enrojecimiento de la piel.

Entonces, vayamos del lado de conocer cómo las personas eran infectadas por esta enfermedad, los científicos originalmente pensaban que era genética, ya que veían que esta enfermedad parecía afectar a miembros de la familia. Sin embargo, un análisis reveló que la enfermedad era muy frecuente y demasiado mortal para ser genética, debido a que una condición tan grave se eliminaría rápidamente a través de selección natural en una población pequeña como los aldeanos de Fore.

Por lo tanto, buscando otra explicación en el tejido cerebral de las víctimas de Kuru fallecidas, el científico Gajdusek intentó infectar a pequeños mamíferos de laboratorio con la enfermedad, pero no hubo éxito. Cuando repitió sus experimentos con chimpancés, pudo observar la enfermedad, debido a que estos primates desarrollaron la enfermedad de Kuru, tres años después de la inoculación con tejidos de humanos muertos que fueron infectados anteriormente. Al ver esto, fue cuando se descubrió que la enfermedad en realidad se transmite a través de la práctica de canibalismo mortuorio.

El canibalismo mortuorio, era la práctica, donde después de la muerte de un miembro de la comunidad, la familia del individuo los desmembraba, preparando alimentos de su carne y órganos internos. Los fore se comian a los muertos no por hambre, o deseo caníbal, sino por el fin de querer conservar la fuerza vital del fallecido dentro del pueblo, por esa razón, se realizaba la práctica donde los hombres solían alimentarse de las manos, pies del cadáver, mientras que los niños solían comerse el resto del cuerpo, especialmente el cerebro, estando así, más expuestos al contagio. Esta práctica es la que se vió reflejada en la epidemiología de esta enfermedad. El kuru, tuvo una prevalencia más alta en mujeres, niños, ancianos, porque estos individuos eran los principales participantes en el canibalismo en zonas como el cerebro, por lo tanto, tenían más probabilidades de comer a partes infectadas con priones, como el tejido cerebral.

Para frenar esta epidemia, para que la enfermedad del kuru no prevalezca, el canibalismo fue prohibido en Nueva Guinea después de 1959. Sin embargo, debido al largo periodo de incubación del kuru, continuaron habiendo casos entre los ancianos en la década de 1960, debido a que probablemente fueron contagiados mucho antes.

Debido a las investigaciones, al querer ver la causa de esta enfermedad, es que el médico estadounidense Carleton Gajdusek pudo descubrir el porqué las personas se infectaron del kuru, una enfermedad peculiar que llegó a Papúa Nueva Guinea en 1957.

Por sus descubrimientos, Gadjusek fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1976. En esos momentos, el planteo la hipótesis de que la enfermedad se debía a un virus lento, un virus caracterizado por un periodo de incubación anormalmente largo, esta teoría ahora puede parecer poco probable, pero es la que impulsó el trabajo investigativo sobre otras enfermedades similares a Kuru, incluido el scrapie y la ECJ.

¿Quién era Daniel Carleton Gadjusek antes de todo este descubrimiento?

A los pocos meses de dar por inicio a la investigación por Zigas, este era un infectólogo norteamericano, pediatra y virólogo, era un hombre que le motivaba la investigación y razón de varios temas. Este viajó a Australia en 1956, para poder estudiar problemas médicos en comunidades primitivas, pero allí no fue donde se enteró del kuru, este lo escucho recién al regresar a su país. Ahí fue cuando decidió adentrarse en esta investigación, y el 15 de marzo de 1957 le escribió a Joseph E. Smadel, un director asociado de NIH de Bethesda, diciendo que su Instituto Mental de Salud tenía a las personas más capacitadas para poder estudiar enfermedades mentales, por lo tanto, debería estar muy interesado en estudiar esta patología heredofamiliar, cual en ese entonces tenía la más alta concentración epidémica.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, donde se encontró la presencia de la proteína que genera daño cerebral

Figura 6. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob donde se visualiza su efecto neurodegenerativo. Fuente.

Esta enfermedad inició su historia en 1920 cuando Hans Gerhard Creutzfeldt descubrió a una paciente de mediana edad, la cual poseía un deterioro cognitivo y motor, su estudio neuropatológico demostró alteraciones en el SNC de degeneración. Luego, después de varios años, Alfonsí María Jakob informó a cinco pacientes nuevos que poseían también enfermedades cerebrales, estos presentaban pérdida neuronal, lo cual coincidía con lo descrito anteriormente por Creutzfeldt.

Esta coincidencia, permitió a Jakob definir a la encefalopatía, sin embargo, la degeneración, no estaba consignada en las descripciones originales. La revisión de Jakob, demostró que solo el tercero y quinto de sus casos tenían espongiosis.

Después, se vio una similitud entre el scrapie y el kuru. Como conocemos la transmisión de estas anteriormente mencionadas encefalopatías, se dio la hipótesis de infecciones por virus lentos no convencionales, debido a que se presenta una prolongada incubación y evolución de estas enfermedades, muy diferentes a los virus que normalmente conocemos. Sin embargo, esta hipótesis se negó cuando se descubrió que el agente infeccioso carece de nucleoproteínas. Esto aumentó la duda y el dilema, la desconfianza, cuando por medio de depósitos amiloides infecciosos (mal plegamiento de proteínas), se secuenció a la proteína PrP 9 que es una proteína de origen neural.

Es importante comunicar un breve resumen de los aspectos más relevantes de la enfermedad Creutzfeldt-Jakob, como orientación para los que desconocen, puesto que, aunque se la considere una enfermedad poco frecuente, esta es altamente prevalente en Chile, además, su entendimiento clínico es complicado por su variada expresividad. Además, la etiología de presentar el mal plegamiento de una proteína da evidencia de la increíble existencia de los priones.

Prusiner, el genio que descubrió el mecanismo detrás de los priones

Figura 7. Stanley Prusiner, quién recibió en 1997 el Premio Nobel en Fisiología o Medicina por su descubrimiento de los priones. Fuente.

Stanley Prusiner nació en Des Moines, Iowa, Estados Unidos. Este científico estudió química y luego medicina en la Universidad de Pennsylvania, donde recibió su titulado. Después, se mudó a la Universidad de California en San Francisco en 1972 donde estuvo trabajando allí durante gran parte de su vida.

A Stanley le interesó las enfermedades relacionadas que afectan a las personas y animales, que implican la degeneración de células cerebrales. En 1982, Stanley Prusiner fue capaz de aislar un agente infeccioso sospechoso, una proteína que Prusiner llamó prión. Él identificó el gen detrás de la proteína prión, pero determinó que también está presente en personas y animales saludables. Prusiner mostró que las moléculas de prión se doblan de una manera diferente a las proteínas normales y que el plegado del prión se puede transferir a proteínas normales. Esta es la base de la enfermedad.

La proteína del prión fue hallado en su laboratorio, su secuencia de aminoácidos fue determinada por Leroy Hood. Con estos conocimientos, se dieron frutos a nuevos descubrimientos en la biología molecular. Trabajó con varios científicos en la clonación molecular del gen que codifica a la proteína, a pesar de la gran convicción de muchos, no se encontró ningún ácido nucleico.

Estas enfermedades pueden presentarse como desórdenes genéticos infecciosos o esporádicos, los cuales involucran a la modificación de la proteína. Prusiner tiene muy claro el mecanismo de los priones, pero para conclusión para nosotros, diremos que, en términos simples, el prión va a ser ingerido con la carne de animales infectados, y como es muy resistente a las proteasas ( proteínas pequeñas) , no va a ser digerida y a va introducirse a las células nerviosas de su nuevo huésped, modificando a las proteínas normales por contagio, para convertirlas en nuevos priones, generando a muchas proteínas defectuosas, causando que las neuronas se amontonen y se produzca la enfermedad.

Referencias:

1. Weissmann C. Molecular genetics of Transmissible Spongiform Encephalopathies. J Biol Chem 1999; 274;1:3–6. Fuente.

2. Weissmann C. The state of the prion. Nat Rev Microbiol 2004; 11:861–871. Fuente.

3. Belay ED. Transmissible spongiform encephalopathies in humans. Ann Rev Microbiol 1999; 53:283–314. Fuente.

4. Bendheim PE, Bockman MP, McKinley MP, Kingsbury DT, Prusiner S. Scrapie and Creutzfedtl–Jakob disease prion proteins share physical properties and antigenic determinants. Proc Nati Acad Sel USA 1985; 82:997–1001. Fuente.